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癌症免疫治疗“老兵”IL-2:研发回潮,与γδT细胞联合治疗肾癌,耐受有效性良好



肾癌

肾癌是肾实质泌尿小管上皮系统中形成的一种恶性肿瘤。肾癌患者会出现血尿、腰痛、肾脏肿大、肿块、疼痛、发热、疲劳无力、贫血、食欲不振、肺部感染等症状,甚至出现全身性的疾病。





肾癌的治疗方法

肾细胞癌是最常见的肾癌类型,约占肾癌病例的90%。大多数肾细胞癌是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的,约30%的肾细胞癌患者在确诊时已经出现转移,且多达40%的患者在局部肾细胞癌手术治疗后会发生转移,预后效果差。


NCCN指南已将联合免疫治疗列为晚期肾癌治疗的推荐治疗。转移性肾癌临床试验初步表明,联用免疫治疗与靶向血管生成药物的总体有效率可达51%,显示出令人鼓舞的应用前景。


但是,一部分患者仍对免疫治疗不产生应答,亟需探索其背后的机制,以设计更高效的免疫治疗策略。





免疫细胞联合治疗肾癌的临床研究

在国际权威期刊《肿瘤免疫与免疫治疗》上发表了一篇关于免疫细胞联合治疗转移性肾细胞癌患者的Ⅰ期研究 ,研究证实了γδT细胞(gamma-delta T cells)联合白细胞介素-2(IL-2)治疗肾癌患者的临床耐受性与安全有效性。


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γδT细胞与IL-2

γδT细胞对肾癌细胞具有直接的细胞毒性,在体外具有溶解肾癌细胞的作用。白细胞介素-2(IL-2)可在体内特异性激活和扩增调节性T细胞,并且这些细胞显示出了强大的杀伤自体和异体肿瘤细胞的能力,但对正常肾细胞却只有很低的活性。


实验设计

对转移性肾细胞癌(mRCC)患者进行I期研究,以确定γδT细胞的最大耐受剂量和安全性。


在治疗周期1期间,单独静脉输注γδT淋巴细胞1小时,并在随后的两个周期(间隔3周)中与低剂量皮下白细胞介素-2(从第1天到第7天,IL-2,2MIU/m2)联合使用。γδT细胞的剂量从1个增加到8×109个。


研究结果

10名患者共接受了27个治疗周期。免疫监测数据表明,γδT细胞最初从血液中清除,在IL-2给药结束时重新出现。


6名患者病情稳定,进展时间为25.7周。1名患者在剂量为109细胞(弥散性血管内凝血)时出现剂量限制性毒性。其他治疗相关不良事件(AE)主要包括胃肠道疾病和流感样症状(疲劳、发热、僵硬),低血压和心动过速也会发生,尤其是与IL-2合用时。





结语与展望

在10例mRCC患者中收集的数据表明,反复输注γδT细胞在不同剂量水平下(总细胞数高109),单独或与IL-2联合治疗都具有安全有效性与良好的耐受性。这些结果证实了在肾癌等癌症过程中,γδT细胞与IL-2联合治疗可以发挥更大、更长远的价值与意义,同时还需要更多深入的实验研究与临床转化应用。


参考文献:

Cancer Immunology, Immunotherapy, 2008. Volume 57(11), pages 1599-1609. DOI:10.1007/s00262-008-0491-8


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