PD-1/PD-L1免疫疗法的成功，让肿瘤治疗步入免疫治疗的时代。然而单一免疫疗法的效果仍不令人满意！多学科联合诊疗已成为肿瘤治疗的新策略。PD1-T细胞作为PD-1抗体与DC-CIK细胞疗法联用，效果大放异彩，2人实现完全缓解(CR)，多人实现部分缓解(PR)！本文附带详细案例。
2014年FDA批准派姆单抗和纳武单抗，标志着在癌症患者中使用检查点抑制剂取得了重大进展。免疫检查点抑制剂，特别是PD-1和PD-L1抑制剂的开发，使癌症治疗进入了新时代，尤其是其中的一些药物已成为了恶性肿瘤如黑色素瘤和NSCLC的标准治疗药物。
尽管PD-1/PD-L1抑制剂显示出巨大的临床益处，但癌症患者能成功进行免疫治疗的重大挑战仍然存在。虽然一些患者在免疫治疗后表现出持久反应 ，但不容忽视的是，还有更多患者没有反应或随后复发。
例如，在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表一项PD-1抗体治疗晚期实体瘤临床试验研究，在可以评估反应的236名患者中，非小细胞肺癌患者(76名患者中的14名)的累积反应率(所有剂量)为18%，黑色素瘤患者(94名患者中的26名)为28%，肾细胞癌患者中为27%(33名患者中的9名)。累计反应率比例的结果仍然不令人满意！
PD-1/PD-L1的发现，为肿瘤治疗带入免疫治疗的时代，然而单一疗法并未能宣告克服癌症，越来越多证据表明，联合疗法将成为下一代肿瘤免疫疗法的核心。
抗原呈递细胞(APC)吸收癌细胞释放的抗原(Ag)并呈递给T细胞；在T细胞激活后，PD-1受体在T细胞上表达并通过与APC上的PD-L1和PD-L2配体以及癌细胞上的PD-L1结合来抑制免疫反应。因此，单克隆抗体(mAb)，即PD-1/PD-L1抗体，通过介导对PD-1/PD-L1/PD-L2通路进行特异性阻断，从而帮助T细胞恢复活性，识别和摧毁癌细胞。
使用抗PD-1和抗PD-L1/PD-L2抗体进行癌症免疫治疗
而DC-CIK细胞治疗，通过对树突状细胞(DC)与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)共同培养，继而回输到患者体内，增强免疫系统抗肿瘤反应。DC与CIK共培养后，提高了细胞的增殖速度和杀伤活性，且使其对肿瘤细胞的杀伤作用更具特异性，能够杀伤清除不能用手术切除的极微小瘤灶或体内散存的肿瘤细胞，起到延缓或阻止肿瘤转移或复发的作用。
有研究证据表明，在经过手术、化疗与放疗等常规治疗手段后的患者，免疫系统受到摧残，使体内免疫细胞的数量较少并削弱其细胞毒性，因此通过免疫细胞回输，可恢复患者免疫细胞的活性和抗肿瘤能力。那么，PD-1/PD-L1抗体与DC-CIK疗法联合使用，会不会对肿瘤患者产生更大的受益呢？我们的夏建川教授团队，进行一项使用PD-1阻断激活的DC-CIK细胞治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验，以评估低剂量PD-1阻断激活的自体DC-CIK细胞在晚期实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。这项探索性研究是第一个在晚期实体瘤患者中使用过继性细胞治疗(DC-CIK)与PD-1/PD-L1阻断相结合的研究。临床研究成果发表在国际权威杂志OncoImmunology上，引人注目的是，结果表明，这种新策略具有良好的抗肿瘤效果和令人满意的临床反应，31名患者中有7名实现了客观的肿瘤消退。
临床试验共招募37名晚期实体瘤患者参加了该方案，并接受了派姆单抗激活的自体DC-CIK细胞治疗。这些患者包括10例肝细胞癌(HCC)、8例肾细胞癌(RCC)、6例结直肠癌(CRC)、5例非小细胞肺癌(NSCLC)、3例卵巢癌、2例膀胱癌, 2人患有乳腺癌，1人患有鼻咽癌(NPC)。6名患者在接受DC-CIK细胞输注后没有继续治疗或接受随访，最后，31名患者接受了随访和随后的临床评估。31名患者中有20名(64.5%)发生了所有级别的治疗相关AE，其中大多数为1级或2级(20名患者中有18名，90%)。仅在两名患者(6.4%)中观察到3级或4级治疗相关AE。一名HCC患者在治疗期间出现3级发热，但在8个周期的输注后，在该患者中观察到客观的抗肿瘤消退(部分反应)。在另一名膀胱癌患者中观察到3级寒战，这通过盐酸异丙嗪治疗得以解决。最常观察到的 AE 是发热，31 名患者中有9名(29%)发生发热。几乎所有的发烧都升到不超过38°C并在12小时内自行消退。所有患者均未出现与治疗相关的严重AE，没有感染，没有疲劳。没有任何患者因治疗相关的AE停止治疗。
临床试验结果表明，31名入组患者的客观缓解率(RR)为31人中的7人(22.5%)，其中2人(6.4%)获得完全缓解(CR)，5 人(16.1%)获得部分缓解(PR)。疾病控制率 (DCR)为20 /31(64.5%)。在有客观反应的患者中，7例中有6例经历了持久而明显的反应。
在HCC患者中，1人达到CR，2人达到PR，4人病情稳定。目标RR和DCR分别为33.3%和77.8%。经历CR的患者是一名61 岁的男性(图A)，在经动脉化疗栓塞(TACE)和射频消融(RFA)治疗后复发性多发肝内转移。帕博利珠单抗激活的自体DC-CIK细胞输注14个周期后，肝内多处病灶消失，肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)水平降至正常范围。该患者通过进一步的维持治疗经历了310多天的PFS。另外两名部分反应者在接受8多个周期的活化自体DC-CIK细胞输注后也获得了超过150天的抗肿瘤反应。
实现CR的肝癌患者
在RCC患者中，客观RR和DCR分别为25%和75%，包括1个CR、1个PR和4个稳定疾病。达到CR的患者是一名34岁的男性(图B)，在手术和阿昔替尼治疗后出现广泛的双侧肺转移和持续进展的疾病。在开始治疗后36周，他的转移性疾病完全消退。该患者继续接受维持治疗并经历CR。另一名部分反应者是一名 31 岁女性(图C)，她在姑息性手术后出现大量腹水和多处腹膜后淋巴结转移。在派姆单抗激活的自体DC-CIK细胞输注开始后的12周内，这些腹水几乎消失，淋巴结转移灶减少。然而，由于贫血、血清AST和ALT水平升高以及甲状腺功能减退，她要求在16个周期后停止治疗。有趣的是，该患者在最近的一次随访中继续经历PR(超过240天)。
实现CR的肾癌患者
PR的肾癌患者
在其他实体瘤患者中，包括CRC、NSCLC、膀胱癌、乳腺癌、NPC 和卵巢癌，只有1名CRC患者和1名膀胱癌患者获得 PR。目标RR和DCR分别为14%和50%。截止至论文发表时，中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)分别为270天和162天。 这是第一个在晚期实体瘤患者中使用过继性细胞治疗(DC-CIK)与PD-1/PD-L1阻断相结合的研究，旨在评估联合治疗的安全性和临床活性。结果是令人鼓舞的，使用派姆单抗激活的自体DC-CIK细胞治疗是安全的，副作用小，并且在晚期实体瘤中发挥了出乎意料的抗肿瘤活性。31名患者中有7名观察到客观反应（完全或部分反应），其中2名实现CR。这些反应是持久的，7名反应中有6名持续超过5个月，患者总体疾病控制率为64.5%。PD1-T细胞技术胞是夏建川教授获得国家专利技术的细胞技术，专利号ZL2017 1 0090026.3，在CIK、DC-CIK细胞中加入“阻断”T细胞表面PD1受体，从而获得激活的“功能增强型T细胞”。
专利细胞技术
PD1-T细胞疗法展示出全新、安全且有效的治疗策略，为广大晚期实体瘤患者带来新希望！夏建川教授团队针对PD1-T细胞疗法进行了更进一步的临床试验。由夏建川教授牵头的大型、多中心研究的PD1-T细胞治疗晚期实体瘤的Ⅲ期临床试验最新研究数据即将发布，敬请期待！参考文献：
1.Safety and activity of PD-1 blockade-activated DC-CIK cells in patients with advanced solid tumors.OncoImmunology.2018
2.Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer.the NEW ENGLAND JOUNAL of MEDICINE.2012
3.Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway.Trends in molecular medicine.2015
中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心主任夏建川教授，是体细胞治疗标准的制定者，领衔组建专业的临床研究及应用团队，细胞治疗20年，安全有效5万例次(数据截至2021年底)，是国内细胞治疗领域的执牛耳者，在肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、胃肠癌等多种癌症临床试验与应用上做出了突破性工作。
